Histon metilasyonu, histon proteinlerinde bulunan amino asitlere histon metiltransferaz enzimleri tarafından 1, 2 veya 3 tane metil grubu eklenmesi. Bir genin ifade edilip edilmeyeceğini o geni açık ya da kapalı duruma getiren bu ve benzeri modifikasyonlar belirler ve açık/kapalı gen setleri hücre tipine göre farklılık gösterir.
Histon 3 kuyruğu metilastonunun epigenetik düzenlemede merkezi bir rolü vardır, örneğin histon 3 lizin 4 (H3K4) tri-metilasyonu ökaryotlarda promotör bölgelerini belirler.